Изследователи създадоха най-голямата досега карта на белтъчните взаимодействия, свързани с висок генетичен риск за аутизъм. Картата е разработка на екип от Института за количествени бионауки и Катедрата по психиатрия и поведенчески науки към Калифорнийския университет в Сан Франциско и обхваща над 1800 молекулярни връзки. Тя показва как различни генетични изменения могат да пренаредят общи белтъчни мрежи, участващи в ранното развитие на мозъка, става ясно от публикация в Science.

През последните години са идентифицирани над 250 гена, при които редки увреждащи варианти се свързват с висок риск от разстройство от аутистичния спектър. Гените обаче са само началната част от биологичната верига, водеща до разстройството. Те съдържат указанията за образуване на белтъци, а белтъците изпълняват функциите си чрез връзки с множество други молекули

Новата карта проследява взаимодействията на белтъците, кодирани от 100 гена с убедително установена връзка с аутизма. Открити са 1881 взаимодействия с 1074 различни белтъчни партньора. Около 87% от тези връзки не са били описвани досега.

Получената мрежа е силно свързана. Близо една трета от изследваните рискови белтъци взаимодействат помежду си, а много от останалите се свързант с едни и същи протеини. Това показва, че различни гени могат да влияят върху едни и същи протеинови комплекси и биологични процеси.

Общите белтъчни мрежи са особено активни в клетките предшественици, от които по време на развитието се образуват възбуждащите неврони в мозъчната кора. Така картата свързва генетичните изменения с конкретни процеси от ранното изграждане на нервната система. 

Екипът изследва допълнително 54 увреждащи мутации, установени при хора с аутизъм и разположени в 30 от включените гени. Те променят общо 253 протеинови взаимодействия. При част от тях нормалните връзки отслабват или изчезват, а при други възникват нови или прекомерно силни взаимодействия.

Следователно една мутация може да направи повече от това да намали функцията на даден протеин. Тя може да промени с кои други белтъци се свързва той и да пренареди работата на цяла молекулярна мрежа. Различни мутации понякога предизвикват сходни промени, което обяснява как отделни генетични причини могат да достигнат до общи нарушения в развитието на мозъка.

Един от подробно проучените примери е взаимодействието между протеините FOXP1 и FOXP4. Няколко мутации във FOXP1 отслабват нормалното свързване между тях. Освободеният FOXP4 започва да се прикрепя към нови участъци на ДНК и променя работата на гени, които участват в съзряването на нервните клетки.

Ефектът е проверен в човешки мозъчни органоиди – триизмерни клетъчни структури, които възпроизвеждат отделни процеси от развитието на мозъка. Мутациите във FOXP1 водят до преждевременно образуване на определени кортикални неврони и до промяна в тяхната електрическа активност. Когато FOXP4 е отстранен в лабораторния модел, нарушенията в развитието намаляват. Този резултат подкрепя пряката роля на промененото белтъчно взаимодействие.

Друг откроен комплекс включва белтъците DCAF7, DYRK1A и KIAA0232. Нарушаването му повлиява размножаването и съзряването на нервните клетки предшественици. Част от ефектите са потвърдени в човешки нервни клетки и животински модели.

Сходните молекулярни промени могат да предложат общи мишени за бъдещи лекарства. Вместо разработването на отделен подход за всяка рядка мутация би могло да се въздейства върху белтъчен комплекс, засегнат при повече генетични форми на аутизъм.

Тази възможност остава на изследователски етап. Резултатите се отнасят най-пряко до по-тежките прояви на аутизъм, при които се откриват редки генетични варианти с голям ефект. Те не обясняват целия аутистичен спектър, но дават нов начин да се проследи пътят от отделната мутация до промяната в развитието на нервната система.

Част от по-тежките форми на аутизъм са свързани с редки генетични изменения, които възникват спонтанно. Откриването на общи молекулярни механизми дава надежда за бъдеща терапия, която би могла да помогне при повече от една генетична форма на аутизъм. До подобно лечение предстои дълъг път, но новата карта очертава молекулярните механизми, върху които биха могли да въздействат бъдещи терапии.

Източник: Puls.bg