В периода 500 г. пр.н.е. 500 г. в Северна Америка се оформили няколко различни култури. В необятните прерии на Средния запад живеели номадски племена, които се прехранвали с лов на бизони. Многобройни племена обитавали гористите местности на североизток. В долината на Мисисипи възникнала цивилизацията Хоупуел, която се отличавала с добре развита търговия и забележителни постижения в обработването на мед. През 500 г. тази цивилизация започнала да се разпада.

Първите истински градове в Северна Америка се появили по поречието на Мисисипи и Охайо през V в. Цивилизацията, възникнала по тези земи, е известна като "Цивилизация на храмовите могили", тъй като във всеки град е имало централен площад, заобиколен от около 20 правоъгълни могили от пръст. Жителите на тези селища наброявали по над 10 000 души. Занимавали се със земеделие и често воювали с различни племена, като през 800 г. за пръв път използвали стрели и лъкове. Цивилизацията на храмовите могили достигнала своя разцвет през Х в. и изчезнала през 1450 г. по неизяснени и досега причини. Между 700 и 1300 г. на югозапад се развили няколко цивилизации на анасазите, хохокамите и моголоните, предшественици на по-късните хопи. Те се занимавали със земеделие, търгували помежду си, живеели в землянки, покрити с кожи и клони. След 700 г. индианците от тези племена започнали да изграждат селища (по-късно наречени от европейците Пуеблос). Тези уникални цивилизации изчезнали през 1300 г.