Хисаря има богата хилядолетна история. Благоприятният климат и минералните води са привличали хората по тези места от най-дълбока древност, като различните народи и цивилизации са оставили след себе си ценни образци от своята материална и духовна култура. Тук е съществувал поселищен живот още през праисторическата епоха. По-късното тракийско селище около минералните извори е влизало в пределите на Одриската държава. Около минералните извори били изградени лечебно-религиозни светилища (нимфеуми) От този период датират и големите тракийски култови съоръжения край близкото село Старосел.
След завладяването на тези земи от римляните през 46 г., те влизат в провинция Тракия, а около минералните извори възникнал голям римски град. Прочут бил със своите минерални извори из цялата Римска империя, тук се стичали болни от целия Балкански полуостров, Мала Азия и Егейските острови. След опожаряването му от готите през III век, не след дълго той бива възстановен. През 293 г. император Диоклециан му дава статут на град и оттогава започва неговото укрепяване с масивни крепостни стени и изпълнението на нови градоустройствени решения. По своята запазеност и оригиналност укрепителната система и архитектурата на римския град Диоклецианопол се нарежда на едно от първите места в Европа.

В античния град се е влизало през четири големи порти. Археологическите проучвания уточняват, че крепостта е била подсилена от 44 кули. Днес хисарската крепостна стена е едно от най-запазените късноримски укрепления, дълга е 2315 м., на много места тя достига височина до 11 метра, а южната крепостна порта("Камилите") се извисява на 13 м. Разкритите масивни жилищни сгради, амфитеатър, бани(бански комплекс, обхващащ площ от около 2000 кв.м.),търговски комплекси и улици са показател за някогашното високо икономическо състояние на града. Термите на Диоклецианопол са едни от малкото запазени римски терми на Балканския полуостров, в които са били извършвани процедури и лечение с минерална вода. Съхранени почти до покрив, те впечатляват със своята оригиналност.
Към средата на V в. Диоклецианопол попада под ударите на хунски нашествия. Сринати са северната и източната крепостна порта, казармените постройки и др.

След въвеждането на християнството като официална религия в римската империя през първите десетилетия на IV в., Диоклецианопол се превръща във важен християнски център–седалище на епископ. Откритите в града 10 раннохристиянски базилики от периода IV – VI в. отразяват особеностите в развитието на раннохристиянската архитектура. Това може да се види и днес в добре запазените и експонирани храмове.

През V и VI век градът преживява своя разцвет, бидейки вече в пределите на византийската империя. В историческите извори се съобщава, че по това време градът се е нареждал на трето място по големина сред градовете в провинция Тракия, след Филипопол (Пловдив) и Берое (Стара Загора).
В края на VI и началото на VII в. Диоклецианопол отново е подложен на разрушение, в резултат от нашествието на аварите и трайното заселване на славяните по тези земи.
През по-голямата част от времето между IX и XIV в. градът е в пределите на българската държава и носи името Топлица.
При завладяването от османлиите, градът оказал ожесточена съпротива, което му коствало почти пълното разрушаване и избиване на населението. Едва през XVII век турците оценили природните дадености на бившия курорт и го заселили наново, давайки му сегашното име - Хисар (крепост),заради множеството крепостни останки.
През османското робство населението на Хисар било предимно турско, но в околните села Синджирлий (дн. Веригово) и Кюсилери (дн. Момина баня),сега квартали на града, живеели будни българи, които взимат дейно участие в борбите за национална свобода. През 1868 г. В. Левски създал в Синджирлий революционен комитет, от който 15 души участвали във Великото Народно събрание на Оборище.

Селото възстанало през Април 1876 г. заедно с околни български села, но пострадало сериозно при разгрома- разграбено, опожарено, много избити, други заточени или прогонени.
Многовековната история на Хисаря може да се проследи в Градския исторически музей-основан от местния родолюбец и патриот генерал Тодор Марков. Разполага с богата сбирка от археологически и етнографски находки. Отлично запазени образци от праисторическо време, както и тракийски, римски и византийски артефакти. Днес в Хисаря има три православни храма и два католически.